Artículo 1º- Apruébanse las “Normas sobre control de calidad de la vacuna BCG, modelo de vigilancia clínica de dicho producto y procedimientos utilizados para su fiscalización, que como Anexos I, II y III, respectivamente, forman parte integrante de la presente resolución.

Art. 2º- Derógase la Resolución número 4.084, del 1º de diciembre de 1961.

Art. 3º- Regístrese, publíquese en el Boletín Informativo y en el Boletín Oficial, comuníquese a quienes corresponda. Cumplido, archívese.

ANEXO I

VACUNA BCG LIOFILIZADA

Es una preparación liofilizada constituida por bacterias vivas obtenidas de un cultivo de bacilo de Calmette y Guerin (BCG), de aplicación intradérmica, destinada a la inmunización contra la tuberculosis.

CAPITULO A

BACILICO CALMETTE GUERIN

El bacilo de Calmette y Guerin conocido desde el año 1921 bajo la sigla BCG corresponde a una mutación del mycobacterium Bovis obtenida después de 230 siembras sucesivas realizadas durante 13 años en un medio nutritivo especial: papa con bilis bovina glicerinada al 5%.

La cepa BCG ha sido seleccionada y es mantenida liofilizada, de tal modo de preservar la estabilidad de sus caracteres, su virulencia atenuada, su poder de sensibilizar al hombre a la tuberculina y de proteger contra la tuberculosis.

CEPA DE BCG

Se empleara para la producción nacional con preferencia la cepa Pasteur 11 73 P., obtenida por el sistema de lote semilla, que será recibida por el Organismo Nacional de Control desde un laboratorio internacional de referencia y distribuida, en las mismas condiciones en que se recibió, a los laboratorios productores nacionales.

LOTE DE SIEMBRA SECUNADARIO (O LOTE SEMILLA)

Son aquellas de las que se toma material para inocular medios de cultivo destinados a la preparación de las suspensiones individuales. El lote de siembra secundario o lote de trabajo, no debe tener más de 4 pasajes a partir del lote de siembra primario, teniendo las mismas características que este.

Cada lote semilla primario o secundario debe ser mantenido liofilizado a - 20ºC o mas frío o bien congelado a - 70ºC o por debajo de esa temperatura.

SUSPENCION INDIVIDUAL DE BACILOS BCG

Son las bacterias recogidas de cultivos preparados en un solo recipiente y procesados juntos. Las suspensiones individuales deben prepararse a partir de cultivos separados del lote de siembra primario por el menor número de pasajes posibles que en ningún caso será superior a 12.

PRODUCTO ACABADO A GRANEL.

Es una suspensión individual o mezcla de suspensiones individuales que se juntan en un recipiente a partir del cual se llenan los envases definitivos.

LOTE DE VACUNA

Es la vacuna distribuida en envases definitivos procedentes de un solo producto acabado a granel y sometida después al mismo proceso de elaboración cuya composición antes de la liofilización es, por consiguiente, uniforme.

LOTE FINAL

Es un conjunto de envases definitivos, cerrados y homogéneos desde el punto de vista del riesgo de contaminación sufrido durante el llenado o la liofilización. El lote final, por consiguiente debe haberse envasado y liofilizado en el curso de una misma sesión de trabajo.

NORMAS GENERALES DE FABRICACION

La fabricación de la vacuna BCG se efectuara en áreas totalmente independientes y con equipo propio. Estas áreas deben estar situadas y ventiladas de manera que el riesgo de contaminación quede reducido al mínimo.

La unidad de BCG se define como espacio usado para la conservación del cultivo semilla primario y secundario y para la producción de la vacuna incluyendo mantenimiento de cultivos, medios de inoculación para la propagación, cosecha, llenado y cierre en recipientes finales, producción de medios de cultivo, limpieza y esterilización del material de vidrio.

El espacio usado para pruebas de esterilidad, ensayos de viabilidad, pruebas en animales y necropsias no forman parte de la unidad de BCG.

Las pruebas de inspección de la vacuna que puedan dar lugar al cultivo de microorganismos contaminantes o que requieran el empleo de animales se efectuara en un local independiente.

Durante la producción ningún cultivo de microorganismos diferente de la cepa BCG aprobada por el Organismo Nacional de Control para producción en particular cepas de otras microbacterias, ya sean patógenas o no.

Durante todas las etapas de manufactura, evaluación y almacenamiento, el producto deberá ser protegido de los efectos de la luz natural y luz ultravioleta.

El personal encargado de la fabricación de la vacuna BCG deberá dedicarse exclusivamente a esta labor, y no manipular otros agentes infecciosos, en particular cepas virulentas de M. Tuberculosis, ni estar expuesto a una fuente de contagio conocida de tuberculosis. Todos los que trabajen en la fabricación de vacuna BCG deberán someterse a un examen medico para excluir una posible infección tuberculosa. La Autoridad Sanitaria Nacional, a través de los organismos competentes, definirá el alcance y la naturaleza de este examen medico, que como mínimo deberá comprender una exploración radiológica y se repetirá periódicamente o siempre que el estado de salud del interesado lo exija.

En caso de que el examen revele signos de tuberculosis en algún empleado se le prohibirá que siga trabajando en el área de fabricación y se someterá al resto del personal a un examen para descubrir un posible foco de infección tuberculosa. Se desecharan los cultivos y todas las vacunas en preparación con los cuales la persona ha estado en contacto desde su ultimo examen medico satisfactorio y se procederá a desinfectar todas las áreas de la unidad.

El personal usara ropa y calzado de laboratorio adecuado. No se permitirá la entrada al área de fabricación a las personas ajenas al servicio, a no ser que en un examen medico completado con exploración radiológica se demuestre que no padecen una infección tuberculosa.

CONTROL DE PRODUCCION

CONTROL DE MATERIAS PRIMAS

Medios de Cultivo

No deberán contener sustancias inapropiadas para la inoculación al hombre. Las sustancias utilizadas en la producción de los medios de cultivo deberán satisfacer los requerimientos establecidos por la Farmacopea Nacional Argentina.

Control de Cultivos de Producción

Los cultivos de cada recipiente individual serán examinados visualmente y de observarse alguna característica inusual serán desechados.

Control del Producto Acabado a Granel.

Las pruebas a realizar en este producto son los siguientes:

3.3.1. Prueba de ausencia de microorganismos contaminantes

Se efectuara de acuerdo a lo descripto en el punto 5.2

3.3.2. Prueba de contenido bacilar total

Se podrá hacer por el método directo, pesada de la masa bacilar, o indirecto, por determinación turbidimetrica, debiéndose, en este caso, calibrar la opacidad en relación al peso seco de bacilo, o efectuar cada lectura en paralelo con un Patrón de Referencia.

3.3.3. Prueba de consumo de oxigeno

Usualmente se emplean entre 30 y 120 mg de masa semiseca bacilar, que son ensayados en el aparato de Warburg, y la respiración es medida durante 1 hora o más.

3.3.4. Sustancia agregada al producto acabado a granel.

Dichas sustancias deberán satisfacer los requisitos dados por el Organismo Nacional de Control.

LLENADO Y ENVASADO

Se cumplirán los requerimientos generales para el llenado y envasado de sustancias biológicas a saber:

El envasado será realizado en salas reservadas para ese propósito dentro de la Unidad de BCG, que deberán ser estériles y estarán equipadas para la transferencia de cantidades de medidas del producto acabado a granel hasta los envases finales. Se tomaran medidas de control de polvo y técnicas de asepsia adecuadas para asegurar que el producto no sufra contaminación durante el proceso de llenado y envasado.

Este proceso será efectuado en forma tal que impida cualquier contaminación o alteración del producto. Tendrá lugar en áreas completamente separadas de aquellas en las cuales se manejan microorganismos vivos.

Los envases finales serán cerrados tan pronto como sea posible, después de su llenado.

Los recipientes de envasado final no deberán contener materiales que afecten la vacuna. Deberán presentarse en forma tal que la vacuna una vez reconstituida este protegida de la luz natural. Su capacidad será suficiente para contener el volumen total del líquido reconstituyente indicado. Los envases finales deberán ser esterilizados antes del llenado. La suspensión del producto acabado a granel deberá estar en agitación constante durante la distribución en los envases finales. La distribución y liofilización deberán hacerse tan pronto como sea posible después de la recolección o cosecha de la vacuna. Los envases finales deberán cerrarse herméticamente bajo vacío o en atmósfera de nitrógeno de alta pureza u otro gas inerte. Se deberá demostrar tanto en las vacunas cerradas en atmósfera de un gas inerte como en las cerradas al vacío adecuada estabilidad. No antes de 2 meses después del sellado bajo vacío, se controlara la presencia de fugas, desechándose todos los envases defectuosos.

PRUEBA DE CONTROL AL LOTE FINAL

Las pruebas de control se realizaran en la vacuna reconstituida con el líquido recomendado por el productor, hasta la concentración empleada en la inyección en humanos. La única excepción será la prueba de ausencia de micobacterias virulentas para la cual se empleara una concentración bacilar mas elevada

PRUEBA DE IDENTIDAD

Se verificara la identidad de cada lote de vacuna por el aspecto morfológico de los bacilos en el preparado coloreado por Ziehl Neelsen, y por la apariencia de las colonias crecidas en medio sólido.

PRUEBA DE AUSENCIA DE MICROORGANISMO CONTAMINANTES

Se efectuara sobre cada lote final una prueba de ausencia de contaminación bacteriana y micótica, de acuerdo a las normas nacionales de control de esterilidad para sustancias biológicas y lo establecido en la Farmacopea Nacional Argentina.

PRUEBA DE SEGURIDAD

Prueba de ausencia de microbacterias virulentas

Esta prueba puede efectuarse sobre el producto acabado a granel, sobre el lote final o bien sobre ambos. Se emplearan por lo menos 6 cobayos del mismo sexo y de peso no menor a 350g.

Se les inyectara una dosis de vacuna igual o mayor a 50 dosis humanas a cada cobayo por vía intramuscular o subcutánea.

Los animales inoculados serán observados por lo menos durante 6 semanas, al cabo de las cuales se los sacrificara y se les hará un cuidadoso examen post - mortem. La vacuna pasara la prueba si ninguno de los animales presenta signos de tuberculosis progresiva y si por lo menos dos tercios de los animales inoculados se hallan vivos al final del periodo de observación.

Si existe evidencia de tuberculosis progresiva en los animales, el lote de vacuna deberá ser destruido, la producción de vacuna BCG interrumpida y realizarse una exhaustiva investigación de las causas del hecho.

Solo se podrá reanudar la producción previa aprobación del Organismo Nacional de Control.

Prueba de reactividad cutánea en cobayo.

Esta prueba tiene por objeto comparar el carácter de lesión vacunal producida en cobayos, con el de una vacuna patrón (por ej. la Preparación Internacional de Referencia de BCG, de la OMS) y se realizara en cada nuevo lote, o bien en una serie de lotes al iniciar la producción y cada vez que se efectúe alguna variación en el método de producción o en la concentración de la vacuna.

Se emplearan por lo menos 4 cobayos del mismo sexo y de peso no menor a 300 gramos. Se inocularan a cada cobayo, por vía intradérmica O.I.ml de la vacuna sin diluir y O.I.ml de las diluciones 1:10 y 1:100. Simultáneamente se inocularan también, en cada animal iguales concentraciones de la Preparación de Referencia. Se observara el tamaño y evolución de las lesiones hasta las 4 semanas post - inoculación.

Prueba de contenido bacilar total.

Se podrá hacer por el método indirecto. Por determinación turbidimetrica calibrándose la opacidad en relación al peso seco de bacilos, o bien efectuándose cada lectura con un Patrón de Referencia.

Prueba del número de partículas cultivables

Se hará de acuerdo al método descripto en el documento WHO (TB) Technical Guide 77.9. 1977

Se comparara la viabilidad del producto antes y después de la liofilización. La proporción de bacilos viables por ml. de vacuna reconstruida con respecto a igual volumen de la misma vacuna antes de liofilizar no deberá ser menor del 30%.

La misma prueba se efectuara en paralelo con la Preparación de Referencia.

Prueba de estabilidad.

La prueba consistirá en la determinación del número de partículas cultivables en muestras del lote conservadas a 4º C y a 37º C por 28 días (prueba de estabilidad térmica). El porcentaje de disminución en el número de partículas cultivables se comparara con el de la misma vacuna mantenida a 4º C. El número de partículas cultivables en la vacuna conservada a 37º C no deberá ser menor al 20% de la conservada a 4º C. En todas las pruebas se empleara método de determinación del número de partículas cultivables de acuerdo al documento WHO (TB) Technical Guide 77 9. 1977. Se hará en paralelo la misma prueba a la preparación BCG de referencia.

El propósito de incluir ésta es controlar la calidad del medio de cultivo usado en la determinación.

Consistencia de la calidad de producción.

A fin de demostrar la consistencia de la calidad de producción en una vacuna, se realizaran en una serie de lotes consecutivos (no menor de 6), las pruebas de contenido bacteriano total, número de partículas cultivables y estabilidad, de acuerdo a las técnicas anteriormente nombradas.

Por lo menos 6 lotes consecutivos de vacuna preparada en un laboratorio productor deberán mostrar caracteres satisfactorios antes de que el producto sea librado al uso. Lo mimos será valido para todo nuevo método de manufactura de la vacuna.

En la posterior producción de rutina, si uno o mas lotes de la producción, controlada no reuniera los requerimientos mínimos, se discontinuara la producción, que no será reanudada hasta determinarse las causas del error a satisfacción del Organismo Nacional de Control.

REGISTROS Y PROTOCOLOS

Los registros de producción y de control deberán ser permanentes, e indicar todos los pasos del proceso, pruebas, envasado y distribución. Se llevara registro escrito de todos los pasos. El Organismo Nacional de Control tendrá facilitado el acceso a los registros en cualquier momento.

Se llevara registro de los lotes semilla recibidos, los subcultivos efectuados para producción de vacuna, los lotes cosechados, los lotes de producto acabado a granel obtenidos y de la vacuna envasada y distribuida (lote final), incluyendo realizadas por el laboratorio productor, y sus resultados.

En el Anexo I se presenta un modelo de protocolo recomendado.

MUESTRAS

Se tomara un numero de muestra de cada lote final de vacuna, para uso del Organismo Nacional de Control, que guardara una relación con el numero de envases finales de lote (N) igual al O. 4VN, y que no podrá ser menor de 30 envases finales.

Se sacara las muestras por triplicado. Una muestra quedara en poder de Laboratorio Productor, otro será remitida al Organismo Nacional de Control y la tercera quedara en poder de Laboratorio productor, otro toma de muestra. Todas las muestras se mantendrán refrigeradas y protegidas de la luz natural.

ETIQUETADO

El producto será claramente identificado con etiquetas. La información en ellas dada incluirá:

Nombre del producto.

Nombre y dirección del productor.

Numero del lote.

Dosis humana recomendada y vía de administración.

Condiciones de conservación y fecha de vencimiento.

En etiqueta adherida o en hoja agregada se consignara además:

La naturaleza y cantidad de cualquier sustancia adicionada a la vacuna.

Volumen y naturaleza del líquido reconstituyente.

Que la vacuna reúne los requerimientos nacionales y/o internacionales para vacunas BCG.

Instrucciones para el uso de la vacuna e información sobre contraindicaciones y posibles reacciones secundarias.

Condiciones recomendadas para la conservación y el transporte, incluyendo información sobre la reducción de la estabilidad de la vacuna si ésta es expuesta a temperaturas mayores que las indicadas en la etiqueta.

La advertencia de que la vacuna debe ser protegida de la luz natural, tanto antes como después de su reconstitución.

La información de que, una vez que el envase final ha sido abierto y su contenido reconstituido, la vacuna deberá ser usada tan pronto como sea posible y que cualquier sobrante después de ese periodo deberá ser desechado.

DISTRIBUCION Y TRANSPORTE

Cada lote final de vacuna será liberado para su distribución, una vez que se tengan los resultados de las pruebas de control y que estos hayan resultado satisfactorios. Estos controles incluirán una prueba final de identidad, realizada por observación de un envase final tomado de la caja o paquete preparado para distribución.

La vacuna se transportara refrigerada a fin de mantener su potencia.

ALMACENAMIENTO Y FECHA DE VENCIMIENTO.

La fecha de vencimiento consignada en la etiqueta deberá basarse en la evidencia experimental obtenida, en especial por las pruebas de número de partículas cultivables y de estabilidad y deberá contar con la aprobación del Organismo Nacional de Control.

Condiciones de Almacenamiento.

Antes de ser distribuido por el establecimiento productor, o antes de ser librada para uso desde el depósito de almacenamiento, la vacuna en sus envases finales deberá mantenerse a una temperatura constante no mayor de 6º C, y protegida de la luz natural. La misma precaución deberá tenerse durante el transporte y hasta el momento de su uso.

Fecha de Vencimiento.

La fecha límite para el uso de un lote de vacuna BCG liofilizada se determinara en relación con la evidencia experimental obtenida, de acuerdo a lo descrito en 5.6, y con la aprobación del Organismo Nacional de Control. La fecha será no posterior a 12 meses después de la emisión para el uso y no posterior a los 18 meses después de la última prueba satisfactoria del número de partículas cultivables realizada por el laboratorio productor. Ello será valido siempre que la vacuna sea conservada continuamente bajo refrigeración y protegida de la luz natural.

CONCENTRACION DE LA VACUNA BCG

Las vacunas pueden variar en su concentración de acuerdo con la cepa BCG empleada y con el método de producción. Para vacunas liofilizadas producidas con la cepa Pasteur es recomendable, en general, una concentración bacilar, después de reconstitución, de 1mg ml, y un número de partículas cultivables entre 3 y 10 millones por ml. Para cepas BCG de otro origen el número mínimo de partículas cultivables recomendado es:

Cepa Danesa 3 millones por ml.

Cepa Japonesa 15 millones por ml.

Cepa Glaxo 5 millones por ml.

Para cada nuevo productor de vacuna como asimismo para cada nuevo método de producción, se deberá constatar mediante un ensayo controlado de campo, que la vacuna induce una adecuada respuesta a la tuberculina, que las lesiones post-vacunales son normales y que las reacciones secundarias tienen una frecuencia baja. De acuerdo a los resultados de ensayo controlado el Organismo Nacional de Control hará productor las recomendaciones finales sobre la concentración y numero de partículas cultivables, a los que deberá ajustarse la producción de la vacuna.

ANEXO I

RESUMEN DE MODELO DE PROTOCOLO PARA VACUNA BCG LIOFILIZADA

PRODUCCION Y CONTROL

Identificación del lote final

Nombre y Dirección del Productor………………………………………………lote Nº y tipo de vacuna…………………………………………………….Uso Intradérmico Percútaneo, Otro.

Fecha de manufactura del lote final………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

Información sobre lote semilla

Lote Semilla

Identidad del lote semilla………………………………………………………………..

Origen del lote semilla…………………………………………………………………..

Fecha de preparación de la ampolla del lote semilla………………………………..

Fecha de recepción………………………………………………………………………

Información sobre Producción

Producción Unitaria………………………………………………………………………

Nº de pasajes desde el lote semilla……………………………………………………

Medio de cultivo…………………………………………………………………………

Nº de envases sembrados……………………………………………………………….

Fecha de siembra………………………………………………………………………….

Producto final a granel

Fecha de preparación……………………………………………………………………

Nº de producciones unitarias incluidas…………………………………………………

Ausencia de contaminación Repetic. (de ser necesaria 1º prueba)

Cantidad controlada…………………………………………………………………………

Medio………………………………………………………………………………………….

Duración de la prueba……………………………………………………………………….

Resultados…………………………………………………………………………………….

Ausencia de microbacterias virulentas.

Nº de dosis humanas inyectadas…………………………………………………………..

Nº de cobayos inyectados…………………………………………………………………..

Limites peso - sexo………………………………………………………………………….

Periodo de observación……………………………………………………………………

Estado de los animales durante a prueba……………………………………………….

Aumento de peso…………………………………………………………………………..

Resultado (aprobación o rechazo)………………………………………………………..

Sustancias agregadas al lote final a granel y su concentración…………………….

5) Liofilización

Tipo y tamaño de los envases…………………………………………………………….

Nº de dosis por envases……………………………………………………………………

Información sobre controles al producto final

Repetic (de ser necesaria 1º prueba)

Liquido de reconstitución recomendado…………………………………………………..

Volumen de liquido reconstituyente por envase final…………………………………….

Prueba de identidad

Tipo de prueba………………………………………………………………………………..

Resultado……………………………………………………………………………………..

7) Ausencia de contaminación

Nº de envases controlados…………………………………………………………….

Medios de cultivo………………………………………………………………………….

Duración de prueba……………………………………………………………………….

Resultados…………………………………………………………………………………..

Prueba de Seguridad

Contenido bacteriano total

Método de estimación……………………………………………………………………….

Resultado……………………………………………………………………………………..

Partículas cultivables

Método de determinación……………………………………………………………………

Medio…………………………………………………………………………………………..

Nº de envases empleados…………………………………………………………………..

Nº de partículas cultivables…………………………………………………………………

Prueba de estabilidad

Fecha de comienzo…………………………………………………………………………..

Temperatura de incubación…………………………………………………………………

Tiempo de incubación……………………………………………………………………….

Nº de envases controlados…………………………………………………………………

Porcentaje de sobrevisa (media)………………………………………………………….

ANEXO II

VIGILANCIA CLINICA DE UN LOTE DE VACUNA BCG

El Comité de expertos de la OMS en Patrones Biológicos ha establecido normas precisas, a las cuales deberá ajustarse la vacuna BCG para su utilización en seres humanos. Las normas procedimientos figuran en “Series de Informes Técnicos” Nº 638, OMS, 1979 (Informe Nº 30 en español).

Se establece en dicho informe que solo aquellos lotes que han satisfecho los requisitos exigidos en la parte A sobre normas de fabricación, inspección de la producción e inspección del lote final, deben ser sometidos a la prueba de vigilancia clínica.

En relación con el diseño de los estudios y la metodología a utilizar, el Instituto Nacional de Epidemiología de Santa Fe tal como se señala en el Anexo III, punto 3.2., ofrecerá asesoría y apoyo técnico para su ejecución.

ANEXO III

PROCEDIMIENTO UTILIZADO PARA LA FISCALIZACION DE LA VACUNA BCG

ORGANISMO NACIONAL DE CONTROL

El instituto Nacional de Microbiología “Dr. Carlos G. Malbran”, será el Organismo Nacional de Control de la vacuna BCG. Asimismo será el único depositario y distribuidor dentro del país de la Semilla a que refiere el Anexo I.

El Organismo Nacional de Control, se reserva la capacidad de autorizar en casos especiales a los laboratorios productores, a recibir el lote semilla directamente desde el Laboratorio Internacional de referencia.

Vacuna BCG, Preparación de Referencia.

El Organismo Nacional de Control proveerá a los laboratorios productores de una preparación de referencia de vacuna BCG, o aprobara la empleada por el laboratorio productor. Se tomara como tal la Preparación Internacional de Referencia (working Reference), que es distribuida por el Statens Seruministitut de Copenhague a los países, por solicitud. Se empleara una ampolla de esta Preparación de Referencia cada vez que se efectúen las pruebas de número de partículas cultivables de reactividad cutánea en el cobayo, probándose en paralelo con las muestras bajo control.

El Laboratorio productor deberá presentar para su aprobación por el Organismo Nacional de Control, una descripción escrita completa de los procedimientos empleados para la preparación de la vacuna BCG. Cada modificación propuesta en estos procedimientos deberá contar también con la aprobación de dicho organismo para su aplicación.

Las vacunas BCG producidas por laboratorios extranjeros para la importación al país, están sometidas a la Ley Nº 16.463 su Decreto Reglamentario y deberán acreditar el cumplimiento de las presentes normas.

Los lotes de vacuna BCG que ingresen al país para ser usados por organismos estatales federales en el Programa Ampliado de Inmunizaciones, deberán estar acompañados de un protocolo de producción y control correspondientes y de la certificación de control de calidad realizado por un laboratorio de referencia internacional de la OMS. Se verificara que de acuerdo a dichos protocolos y certificados, el lote cumple con los requisitos establecidos en las presentes normas. Asimismo el Instituto Nacional de Microbiología “Dr. Carlos G. Malbran” dispondrá la realización mínima de una prueba de número de partículas cultivables antes de liberar el lote para su empleo en humanos en el país.

LIBERACION PARA USO Y CERTIFICACION DE UN LOTE DE BCG.

Un lote de vacuna BCG liofilizada será liberado para su uso por el laboratorio productor si reúne las condiciones descriptas en las presentes normas.

Para ello el laboratorio productor solicitara a la Subsecretaria de Medicina Social y Fiscalización Sanitaria la visita de inspectores para toma de muestras.

Esta Subsecretaria, a través del Instituto Nacional de Farmacología y Bromatología o de la Dirección Nacional de Medicamentos y Alimentos, enviara los inspectores que efectuaran la toma de muestras de acuerdo a lo señalado en el punto 7 del anexo I. Dichas muestras, en paquete sellado y refrigerado, serán remitidas por el laboratorio productor al Instituto Nacional de Microbiología “Dr. Carlos G. Malbran”, que realizara los controles y emitirá un informe a la autoridad correspondiente.

La Subsecretaría de Medicina Social y Fiscalización Sanitaria informara al laboratorio productor la liberación del lote o bien la reprobación en cuyo caso lote deberá se destruido.

2.2 La Subsecretaria de Medicina Social y Fiscalización Sanitaria, a través de los organismos mencionados en el inciso 2.1. de las presentes normas podrá disponer la toma de muestras de BCG en los centros de expendio, a fin de verificar mediante el control del número de partículas cultivables, realizado en el organismo Nacional de Control, la Calidad de la conservación de las vacunas.

2.2.1 Se solicitara a las autoridades provinciales correspondientes la colaboración para verificar que la vacuna llegue al usuario en diferentes zonas del país, manteniendo su calidad inicial.

3. SUPERVICION CLINICA DE LA VACUNA EN EL HOMBRE

3.1 La Autoridad Sanitaria Nacional hará los arreglos necesarios para que, en algunos de los lotes de vacuna BCG, controlada en el laboratorio y aprobados y a intervalos regulares se realicen estudios.

3.2 Será organismo de aplicación de lo expuesto en 3.1 el Instituto Nacional de Epidemiología de Santa Fe de acuerdo a las normas que se establecen en el Anexo II.