Artículo 1º -- Los laboratorios que solicitan autorización para elaborar o importar medicamentos deberán presentar la información técnica exigida en el inc. c) del art. 2º del dec. 908/91, ajustándose a los requisitos que como anexos I, II, III y IV forman parte de la presente resolución.

Art. 2º -- No se admitirá la participación de terceros en la fabricación, fraccionamiento, control y envasado, excepto para la realización de etapas mecánica y técnicas intermedias de la elaboración del producto, conforme a la res. 5013/65 o empleo de instrumental y técnicas especializadas en el control de calidad del producto. A tales efectos se incluirá en la solicitud un cuadro descriptivo según el modelo especificado en el anexo III de la presente resolución, y una mención de las responsabilidades que adquiere en cada parte. Considéranse técnicas especializadas en el control de calidad, aquellas no utilizadas habitualmente por el productor en sus operaciones con formas farmacéuticas específicas que constituyan la mayor parte de su trabajo normal y que requieran instalaciones, instrumentos y condiciones de trabajo no exigidas por la autoridad sanitaria en el trámite de habilitación de la planta elaboradora.

Art. 3º -- En el caso de productos importados a granel deberán presentarse todos los datos sobre el proceso de fraccionamiento, envasado y control de calidad a realizarse en el país en el laboratorio farmacéutico importador. Cuando se trate de productos importados totalmente terminados, la solicitud deberá indicar adicionalmente o como parte del certificado emitido por la autoridad sanitaria del país de origen, que la fabricación ha sido realizada exclusivamente por un laboratorio farmacéutico exportador sin la participación de terceros en su elaboración, excepto para la realización de etapas mecánicas o técnicas especializadas como las especificadas en el art. 2º de la presente resolución, y que el mismo es comercializado en el país de origen y procedencia salvo casos debidamente justificados por tratarse de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad no prevalente en ese país.

Art. 4º -- En el caso de productos importados terminados el control de calidad deberá realizarse adicionalmente en forma completa en el país en el laboratorio farmacéutico importador y bajo su responsabilidad.

Art. 5º -- Sólo se permitirá el registro de medicamentos importados a granel y/o terminados, cuando los productos propuestos sean originarios y procedentes de países que la Subsecretaría de Salud considere que poseen sistemas adecuados de vigilancia sanitaria de los medicamentos. Para el caso de países que posean acuerdos especiales de complementación comercial o de establecimiento de mercados comunes con la Argentina, sólo podrán importarse productos si los mismos satisfacen los requerimientos técnicos y especificaciones establecidas en las normas comunes o acuerdos que las partes celebren.

Art. 6º -- En el trámite de evaluación y registro de los medicamentos que se soliciten se utilizarán los procedimientos administrativos indicados en el anexo IV de la presente resolución. Vencido el plazo establecido en el art. 3º del dec. 908/91, el solicitante podrá requerir que se emita de oficio el certificado autorizante en el término de (5) días hábiles. La Dirección de Drogas, Medicamentos y Alimentos dispondrá, en esos casos, la preparación del acto dispositivo autorizante o, si mediaren razones técnicas, a iniciar los trámites para la anulación del certificado otorgado en un plazo no mayor de veinte (20) días hábiles, sin perjuicio de las acciones sumariales tendientes a deslindar las responsabilidades por el atraso en la realización del trámite.

Art. 7º -- Comuníquese, etc.

Anexo I

1. Para encuadrarse dentro de los requisitos establecidos en el art. 1º del dec. 908/91 el laboratorio farmacéutico elaborador y/o importador deberá presentar una lista completa de los productos similares registrados a nivel nacional y comercializados conforme al artículo mencionado.

2. La demostración de bioequivalencia en aquellos casos que se considere necesario podrá realizarse por alguno de los siguientes métodos alternativos:

2.1. Pruebas de disolución no correlacionados con ensayos de biodisponibilidad pero descriptos en farmacopeas o en la literatura científica con evidencias suficientes de validación.

2.2. Bioequivalencia "in vitro" por cualquier método que esté correlacionado con estudios en seres humanos.

2.3. Pruebas "in vivo" en animales cuando no exista correlación con datos en seres humanos.

2.4. Prueba "in vivo" en animales cuando exista correlación con datos en seres humanos.

2.5. Pruebas "in vivo" en seres humanos.

3. Deberán presentarse datos que demuestren la bioequivalencia del medicamento para el que se solicita su registro con los similares existentes en el mercado cuando el mismo y el o los principios activos que entran en su

formulación se encuentren encuadrados en por lo menos una de las siguientes situaciones:

3.1. Evidencias de escasa solubilidad en agua (menor de 5 mg/ml); de disolución crítica para los procesos de absorción, baja velocidad de disolución (menos de un 50 % en 20 minutos); inestabilidad del principio activo en porciones determinadas del tracto gastrointestinal.

3.2. Evidencias de que el tamaño de la partículas y de la superficie o área efectiva, así como sus características de cristalización y solvatación determinen críticamente su biodisponibilidad.

3.3. Relación excipiente/principio activo mayor de cinco (5).

En los casos detallados en los puntos 3.1, 3.2. y 3.3. será suficiente la determinación de bioequivalencia según los puntos 2.1. y/o 2.2. del presente anexo, según corresponda.

3.4. En aquellas formas farmacéuticas en las cuales la determinación de la bioequivalencia "in vitro" no fuera posible y en los casos de drogas con cinética dependiente de la dosis en el rango terapéutico o con índice terapéutico estrecho (menor de 2) deberán presentarse las pruebas "in vivo" que se consideren apropiadas.

3.5. Cuando existan evidencias clínicas de problemas relacionados con la biodisponibilidad o la equivalencia terapéutica deberán presentarse los estudios según el punto 2.5. del presente anexo.

3.6. Cuando se trate de las siguientes formas farmacéuticas: de administración oral de liberación controlada, sostenida o programada, o sistemas terapéuticos alternativos de las formas farmacéuticas convencionales incluidos aquellos productos que se absorben por piel, mucosas, depósitos intramusculares y subcutáneos.

4. Se exceptuarán de estudios de bioequivalencia a los medicamentos que se presenten en forma farmacéutica de aplicación tópica uso externo, en formas farmacéuticas solubles (elixir, tintura, jarabe), soluciones para aplicación exclusivamente por vía endovenosa, soluciones acuosas para aplicación intramuscular, drogas de administración oral que no deban absorberse, gases o vapores inhalados con la misma concentración que el producto similar.

5. Autorízase a la Subsecretaría de Salud a preparar un listado de principios activos para los cuales será obligatoria la presentación de datos sobre pruebas clínicas o experimentales para determinar su bioequivalencia con los similares existentes en el mercado.

6. Cuando se solicite el registro de un medicamento similar a uno que ha sido registrado en los últimos 12 meses (que a su vez fue registrado como una especialidad medicinal en los términos del art. 27 del dec. 9763/64), el solicitante deberá presentar datos completos de su bioequivalencia clínica mediante las pruebas indicadas en los ítems 2.4. y 2.5.

Anexo II

Para el cumplimiento del art. 2º, inc. c) del dec. 908/91 se requerirá la siguiente información técnica:

1. Métodos de control

1.1. identificación del producto: Indicando su nombre comercial o marca y la denominación nacional o internacional recomendada para su/s principio/s activo/s; nombre genérico; clasificación farmacológica según normas de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

1.2. Descripción de la forma farmacéutica y su composición indicando además de los principios activos, los conservadores, estabilizantes, excipientes, saborizantes, colorantes, coadyuvantes, etc.

1.3. Descripción de las materias primas, con sus respectivas especificaciones, indicando farmacopeas o códigos oficiales en los que figura.

1.3.1. Descripción de la técnica de muestreo.

1.3.2. Origen del o los principio/s activos/s: Síntesis química, biológica, derivado de una sustancia natural, combinaciones, etc.

1.3.3. Caracteres generales (organolépticos).

1.3.4. Ensayos físicos indicando los límites de aceptabilidad.

1.3.5. Ensayos de identificación y pureza con sus respectivos límites de aceptabilidad.

1.3.6. Métodos de valoración y límites de aceptabilidad de las materias primas.

1.3.7. Cuando el o los principios activos requieran valoración biológica deberán cumplimentar los requerimientos establecidos por Instituto Nacional de Farmacología y Bromatología en lo que se refiere a las características del método incluyendo la utilización de patrones biológicos y el análisis estadístico de los resultados.

1.3.8. Cuando corresponda, descripción del método de control de esterilidad, control higiénico, de inocuidad, de piretógenos y/o histaminosímiles.

1.4. Descripción de los controles que se realizan sobre los productos intermedios indicando sus especificaciones.

1.5. Envases: Deberán ajustarse a los requerimientos que figuren en Códigos Oficiales.

1.6. Para el producto terminado: Deberá describirse:

1.6.1. Técnica de muestreo.

1.6.2. Ensayos farmacotécnicos: Según corresponda a la forma farmacéutica propuesta con sus respectivas especificaciones.

1.6.3. Ensayos de identificación: Deberán describirse uno o más ensayos que en su conjunto conduzcan a la identificación específica del o los principios activos. Se aceptarán como tales aquellos métodos de valoración

que involucren reacciones o medición de propiedades físicas específicas.

1.6.4. Valoración del o los principios activos incluyendo límites de aceptabilidad.

1.6.5. Cuando el o los principios activos requieran valoración biológica deberán cumplimentar además:

1.6.5.1. Potencia biológica del o las sustancias activas indicando:

1.6.5.1.1. Nombre y dirección del laboratorio que realizará el control biológico cuando no sea realizado por el solicitante.

1.6.5.1.2. Descripción detallada del método de valoración biológica indicando especificaciones de potencia y límites de confianza.

1.6.5.1.3. Patrón biológico utilizado (potencia asignada al patrón y bases para su determinación).

1.6.5.1.4. Análisis estadístico de los resultados de los ensayos, incluyendo descripción completa del método estadístico utilizado y prueba de validez estadística de cada ensayo.

1.6.6. Cuando corresponda: Descripción del método de control de esterilidad, higiénico, inocuidad, piretógenos y/o histaminosímiles.

1.6.7. Demostración de la bioequivalencia con productos similares existentes en el mercado de acuerdo a lo establecido en el anexo I de la presente resolución.

2. Método de elaboración (para los productos elaborados en el país o importados a granel)

2.1. Descripción del método de elaboración incluyendo el sistema adoptado de buenas prácticas de manufactura los cuales deberán como mínimo cumplimentar los requerimientos de la Organización Mundial de la Salud (WHA 28.65, 1975).

2.1.1. Sustancias empleadas: Indicar la fórmula detallada de acuerdo al tamaño promedio de los lotes que se elaborarán con indicación de las sustancias en exceso si las hubiera, las cuales deberán estar debidamente justificadas. Indicar los intermediarios empleados aunque los mismos se eliminen durante el proceso de manufactura y los límites permitidos en el producto terminado.

2.1.2. Descripción de locales y equipos utilizados durante el proceso de elaboración y/o fraccionamiento.

2.1.3. Descripción detallada del método de elaboración indicando las secuencias de operaciones con mención de los equipos empleados, precauciones generales y especiales a adoptar en cada etapa, teniendo en cuenta las características de los materiales intervinientes y las buenas prácticas de manufactura adoptadas.

2.1.4. Mención de los ensayos y controles que se realicen durante el proceso de elaboración incluyendo especificaciones de los parámetros controlados.

2.1.5. Sistema de individualización de cada partida y su código.

2.1.6. Planilla de cálculo de rendimiento para la fórmula farmacéutica considerada.

2.1.7. Criterio utilizado para la aprobación o rechazo de partidas con expresa referencia al producto en cuestión, teniendo en cuenta sus características críticas.

2.1.8. Descripción detallada del fraccionamiento y acondicionamiento del producto terminado.

2.1.9. Mención del envase primario definitivo especificando la materia prima del mismo.

2.1.10. Intervención de terceros en el proceso de manufactura de acuerdo al art. 3º de la presente resolución.

3. Ensayos de estabilidad.

3.1. Deberán presentarse los datos experimentales que permitieron determinar el período de vida útil del medicamento, mantenido en su envase de venta y en las condiciones ambientales recomendadas en el rótulo, para conservar su actividad terapéutica, pureza y características físicas, químicas, y/o biológicas dentro de las especificaciones y/o límite de aceptabilidad declarados por el laboratorio productor.

Los requerimientos que se detallan a continuación deberán basarse en las recomendaciones formuladas al respecto por el Instituto Nacional de Farmacología y Bromatología.

3.1.1. Tiempo de estudio e intervalo de muestreo.

3.1.2. Condiciones experimentales a las que fue sometido el producto: Temperatura, humedad, luz, etc. (tipo de envejecimiento).

3.1.3. Descripción del envase definitivo seleccionado durante el estudio de estabilidad, con mención de los atributos o cualidades sobresalientes que lo hacen apropiado para su utilización en el producto que se presenta.

3.1.4. Declaración del período de vida útil a proponer, en función de las conclusiones luego del estudio realizado por el laboratorio productor. Se aceptarán datos obtenidos de ensayos realizados sobre por lo menos dos lotes pilotos, siendo obligatorio el seguimiento de la estabilidad natural de los dos primeros lotes en la escala industrial; estos datos quedarán a disposición de las autoridades sanitarias cuando éstas lo soliciten. Los lotes piloto utilizados para el estudio de estabilidad deberán ser identificados y registrados de modo tal que permita la verificación por parte de la autoridad sanitaria.

3.1.5. Descripción del método de valoración de los principios activos utilizado para el seguimiento de los mismos durante el envejecimiento. Dicho método deberá asegurar la valoración específica, en presencia de los posibles productos de degradación, asegurando su ausencia por debajo de un determinado límite.

3.1.6. Investigación de los productos de degradación, indicando el límite de detección del método empleado.

Deberá practicarse cuando el método de valoración del o de los principios activos no determine a éste o éstos sin que interfieran los productos de degradación. En este caso deberá realizarse un estudio experimental sobre la o

las materias primas sometidas a condiciones en que según su estructura ofrezcan mayor labilidad. También será necesaria dicha detección, cuando los productos de degradación tengan reconocida toxicidad.

3.1.7. Ensayos farmacotécnicos: Se efectuarán los indicados para el control de calidad de acuerdo a la forma farmacéutica que corresponda, seleccionando para cada una de ellas los que detecten alteraciones durante el transcurso del tiempo.

3.1.8. En el caso de medicamentos de preparación extemporánea se incluirán también los estudios realizados sobre el preparado reconstituido, fijando su período de vida útil y las condiciones de su conservación, las cuales deberán figurar en el rótulo y prospecto.

3.1.9. En el caso que el principio activo de un producto sea un extractivo de origen natural, o una mezcla de sustancias con propiedades fisicoquímicas similares, que presenten dificultades para detectar separadamente sus productos de degradación, el laboratorio deberá desarrollar una adecuada valoración a efectos de controlar el producto envejecido en forma natural acompañando dichos ensayos con el estudio de toxicidad si correspondiera.

4. Comprobante de pago de arancel.

5. Fichas CUPED debidamente cumplimentadas.

Anexo III

1. Cuadro descriptivo del proceso de manufactura y control y la participación de terceros.

2. Deberá presentar copia del contrato que relaciona al titular del certificado con el laboratorio o control analítico tercerista con indicación de:

2.1. Responsabilidad final del titular del certificado en cuanto al cumplimiento de las especificaciones de calidad del producto terminado.

2.2. Compromiso del titular de dar al tercero información suficiente y de conocer las condiciones y características de sus instalaciones y procedimientos.

2.3. El tercero debe estar habilitado por la autoridad sanitaria y cumplir con todos los requisitos legales y técnicos.

2.4. El contrato debe indicar los límites de responsabilidad del tercero y caracterizar debidamente las condiciones técnicas de su participación inclusive para producir cambios en los procesos de manufactura y control.

2.5. El contrato debe autorizar y comprometer al titular a realizar visitas regulares de control y verificación cuando se realicen las tareas por él encomendadas e indicar la aceptación de inspecciones de la autoridad sanitaria en conexión con inspección a su propia planta productora. El contrato deberá adicionalmente asignar a un profesional de la empresa titular del certificado como responsable de esta tarea y de la liberación de cada lote de fabricación si ésta se realiza a nivel de tercerista.

Anexo IV

Para el cumplimiento de los procedimientos administrativo para la autorización de los productos comprendidos en el dec. 908/91 se seguirán las siguientes etapas:

1. El Departamento de Registro y Asuntos Legales y Reglamentarios de la Dirección de Drogas, Medicamentos y Alimentos entregará al solicitante el recibo del arancel correspondiente.

2. En la Tesorería de la Subsecretaría de Salud se pagará el arancel cuyo valor corresponderá al de un trámite urgente.

3. La Mesa de Entradas del Ministerio de Salud y Acción Social recepcionará la documentación y caratulará la misma. La fecha de caratulación determinará el plazo establecido en el art. 3º del dec. 908/91.

4. La Dirección Nacional de Regulación y Control constatará en el término de tres días si la documentación se ha presentado completa y en forma adecuada de acuerdo a lo establecido en el anexo II de la presente resolución. Si se comprobara que la:

4.1. Documentación resulta incompleta o inadecuada, la solicitud se rechazará, previa vista al interesado y con suspensión de los plazos a que hace referencia el art. 3º del dec. 908/91, mediante un acto dispositivo de denegación producido por la Subsecretaría de Salud y el expediente será remitido al archivo permanente.

4.2. Documentación está completa. El Instituto Nacional de Farmacología y Bromatología realizará la evaluación de la documentación en un plazo de tres semanas.

4.2.1. Si se trata de un trámite de importación la misma consistirá en una verificación técnica de la documentación y de los procedimientos de fraccionamiento y conservación en un depósito y de los controles de calidad a realizarse en el país.

4.2.2. En el caso de un trámite para autorizar la elaboración de un medicamento en el país la misma consistirá en la verificación técnica de la documentación y de la capacidad operativa para elaboración, depósitos, control de calidad y de la intervención de terceros en etapas especializadas ya sea en el proceso de fabricación o en el control de calidad.

5. La Subsecretaría de Salud emitirá en un plazo de diez (10) días hábiles el acto dispositivo de autorización o denegación según corresponda reservándose el derecho de realizar una revisión o dictamen final.

5.1. En caso de ser el dictamen favorable se preparará el certificado correspondiente y remitirán las actuaciones a

la Dirección de Drogas, Medicamentos y Alimentos.

5.2. Cuando se trate de un dictamen que recomiende el rechazo de la solicitud, previa vista al interesado y con sus pensión de los plazos establecidos en el art. 3º del dec. 908/91, emitirá el acto dispositivo correspondiente.

6. La Dirección de Drogas, Medicamentos y Alimentos por intermedio del Registro Nacional de productos farmacéuticos conformará y archivará el legajo, entregando la documentación que corresponda al solicitante y enviará los datos correspondientes al Centro Unico de Procesamiento de Datos 9 (CUPED).

7. La Mesa de Entradas del Ministerio de Salud y Acción Social procederá a:

7.1. En el caso de solicitud denegada notificar al interesado y enviar las actuaciones al archivo permanente.

7.2. En el caso de solicitud autorizada enviar las actuaciones a archivo permanente.

8. Cuando se solicite la emisión de oficio de un certificado autorizante por haberse vencido el plazo establecido en el art. 3º del dec. 908/91, las etapas 5.1. y 6. del presente anexo deberán cumplimentarse en el plazo improrrogable de cinco (5) días hábiles. El certificado contendrá la información de que el mismo fue emitido en base a esta disposición legal y que el Ministerio de Salud y Acción Social se reserva el derecho de realizar con carácter de urgente las tramitaciones indicadas en el art. 7º de la presente resolución para lo cual dispondrá de un plazo de cuarenta (40) días hábiles.

9. En todos los casos en que el laboratorio deba incorporar información adicional los plazos establecidos en el art. 3º del dec. 908/91 quedarán suspendidos desde el momento que la misma sea solicitada y hasta tanto se considere debidamente cumplimentada.